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El Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica 2024 reconoce a los investigadores Joel Habener, Svetlana Mojsov y Lotte Bjerre Knudsen por sus logros científicos, que han permitido el descubrimiento y desarrollo de los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), la familia de medicamentos que han revolucionado el tratamiento de la obesidad.
El galardón, considerado la antesala del Nobel de Medicina, recae este año en el endocrinólogo del Hospital General de Massachusetts Joel Habener (Estados Unidos, 1937); la catedrática de Bioquímica de la Universidad Rockefeller Svetlana Mojsov (Skopie, hoy Macedonia del Norte, 1947), y la investigadora de Novo Nordisk Lotte Knudsen (Dinamarca, 1964).
Los trabajos desarrollados por Habener y Mojsov dieron pie a la identificación y caracterización del péptido GLP-1 (glucagon-like peptide). Ambos fueron reconocidos con el Premio Princesa de Asturias de Investigación Científica y Técnica 2024. Knudsen hizo posible el desarrollo de liraglutida, el primer medicamento con GLP-1 aprobado para una indicación de pérdida de peso.
'Una nueva era en el control del peso'
“En todo el mundo, casi 900 millones de adultos padecen obesidad”, escriben en el comunicado que anuncia a los ganadores desde la Fundación Lasker. “Los kilos de más son la causa de múltiples enfermedades potencialmente mortales. La obesidad suele considerarse un fracaso de la fuerza de voluntad, pero para muchos la dieta y el ejercicio no curan el problema. Históricamente, los intentos de fabricar fármacos seguros y eficaces que ayuden a adelgazar se han quedado cortos. Habener, Mojsov y Knudsen han introducido una nueva era de control del peso en la que los fármacos basados en GLP-1 prometen mejorar espectacularmente la salud”.
La historia de este descubrimiento comienza a mediados de los años setenta, cuando el endocrinólogo Habener instaló su laboratorio en el Hospital General de Massachusetts para centrarse en la investigación en diabetes. Si bien se trata mediante la administración de insulina, no se descartan tácticas alternativas; era sabido que la hormona pancreática glucagón, que se había descubierto en 1923, eleva las concentraciones de azúcar en sangre, por lo que también se consideró su inhibición como un potencial beneficio para las personas diabéticas.
Un péptido parecido al glucagón
Habener decidió utilizar las nuevas herramientas de la biología molecular y aislar al gen que lo codifica. En 1982, Habener informó de que el gen del glucagón de los peces codifica una proteína precursora prevista que contiene glucagón y, además, un segundo péptido parecido al glucagón. De esta forma se identificó el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).
Por aquel entonces, la química Svetlana Mojsov, de la Universidad Rockefeller, también estudiaba minuciosamente la estructura del glucagón, como parte de su trabajo de posgrado y luego como becaria posdoctoral e investigadora.
En 1983, Mojsov se trasladó al Hospital General de Massachusetts como directora de sus instalaciones de síntesis de péptidos, ya por entonces con un amplio bagaje sobre el GLP-1. El péptido le intrigaba en parte porque pensaba que podría llenar un vacío: a principios del siglo XX, los científicos propusieron que las sustancias del intestino estimulaban al páncreas a producir hormonas. Las pruebas sólidas de estas incretinas aparecieron en 1964, cuando los investigadores demostraron que la glucosa ingerida provoca más liberación de insulina que la inyectada.
Por ello concluyeron que había algo en el intestino que provocaba la secreción de insulina. Hasta entonces no se habían identificado las incretinas, y el GLP-1, un péptido desconocido hasta entonces que se parece a una hormona (el glucagón) conocida por su influencia en los niveles de azúcar en sangre, se perfiló como candidato.
Tras una serie de experimentos sobre diferentes formas del GLP-1, los grupos de Mojsov y de Habener constataron en 1986 la existencia de una forma truncada del GLP-1 -GLP-1(7-37)- que se encontraba, en particular, en el intestino.
Estimulación de la insulina
Poco después, en 1987, Mojsov y Habener se asociaron con Gordon Weir (del Centro Joslin de Diabetes) y demostraron que concentraciones minúsculas de GLP-1 puro (7-37), como las existentes en el torrente sanguíneo, estimulan la secreción de insulina a partir de páncreas aislados de ratas que siguen funcionando incluso cuando se extraen del organismo. La forma más larga permanece inerte incluso a concentraciones 10.000 veces superiores. Esas observaciones revelaron que el GLP-1 (7-37), en lo sucesivo denominado GLP-1, es el péptido fisiológicamente relevante.
El hallazgo pasó entonces a estudios en humanos. Los investigadores, junto a David Nathan (Hospital General de Massachusetts), determinaron que el GLP-1 estimula la liberación de insulina y reduce los niveles de glucosa en sangre. Esta publicación de 1992 demostró que la hormona podía sentar las bases de un fármaco seguro contra la diabetes, y varias empresas, entre ellas Novo Nordisk, AstraZeneca, Eli Lilly y GSK, se interesaron por la idea. Pronto se ampliaría el potencial del GLP-1.
Es entonces cuando comienza la carrera por el desarrollo terapéutico del GLP-1. En Novo Nordisk, Knudsen se fijó en un artículo de Stephen Bloom (Hospital Hammersmith, en Londres) donde se observó que al inyectar GLP-1 en el cerebro de ratas, la ingesta de alimentos de los animales cayó en picado. El péptido, propuso Bloom, envía una señal de saciedad.
La idea de que una molécula indicada para una enfermedad pudiera combatir otra rompía las convenciones y, cuando Knudsen la defendió, encontró resistencia. Además, tenía superar una limitación sorprendente: en el cuerpo humano, el GLP-1 desaparece minutos después de entrar en el torrente sanguíneo. La enzima llamada dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) lo mastica y los riñones eliminan el resto. Para transformar el GLP-1 en un fármaco, los científicos tendrían que hacerlo resistente a esos ataques, algo que consiguieron mediante una estrategia en la que usaron ácidos grasos para transportar a la molécula por el torrente sanguíneo protegiéndola de la destrucción enzimática y la filtración renal.
El primero de una revolución terapéutica
El equipo de Knudsen fabricó análogos del GLP-1 con esta estrategia. Dos artículos, en 2000 y 2007, detallaron los resultados.
Los investigadores se centraron en un candidato al que denominaron liraglutida; la molécula obtuvo buenos resultados en un ensayo clínico realizado en 2010 en 1.300 personas con diabetes de tipo 2, y los efectos adversos fueron en su mayoría leves o moderados.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la liraglutida para controlar los niveles de azúcar en sangre en la diabetes de tipo 2 en 2009, y la agencia reguladora estadounidense FDA le siguió al año siguiente.
La liraglutida se convirtió así en el primer fármaco basado en GLP-1, y en el inicio de una nueva era de tratamientos contra la obesidad, sobre cuyas aportaciones se informa prácticamente a diario.
Lasker para la Investigación Médica Básica
El Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica 2024 distingue a un científico por el descubrimiento de la enzima cGAS, que detecta el ADN propio y ajeno.
"Zhijian James Chen (Universidad de Texas) resolvió el misterio de cómo el ADN estimula las respuestas inmunitarias e inflamatorias con un pensamiento original y una experimentación extraordinaria", indican desde la Fundación Lasker. “En determinados contextos fisiológicos, una actividad inadecuada del cGAS contribuye a la aparición de trastornos autoinmunes e inflamatorios. La enzima constituye una diana farmacéutica para diversas enfermedades humanas, y la molécula de señalización que genera es prometedora para luchar contra las enfermedades infecciosas y el cáncer".
Premio al servicio público
Además, el Premio Lasker Bloomberg 2024 al Servicio Público recae en Quarraisha y Salim S. Abdool Karim (CAPRISA y Universidad de Columbia), "por esclarecer los factores clave de la transmisión heterosexual del VIH e introducir enfoques que salvan vidas para prevenir y tratar el VIH", destaca la Fundación Lasker.
"El premio les reconoce además su capacidad como estadistas en la política de salud pública y su defensa de la causa. Los Abdool Karim han influido en los programas contra el sida de todo el mundo y han desempeñado un papel fundamental en el desarrollo de la capacidad científica de Sudáfrica. A lo largo de sus carreras, han defendido la ciencia y su potencial para beneficiar a los ciudadanos del mundo”.
Fuente: Diario Médico
